Kisah masa kecil Agatho tidak banyak diketahui. Demikian pula tanggal dan tempat kelahirannya. Dari nenek moyangnya yang berasal dari Yunani, Agatho dikenal sebagai pemuda berdarah Yunani. Ketika menanjak dewasa, ia menjadi rahib disebuah biara di Palermo, Sisilia. Di biara ini, ia kemudian diangkat menjadi pemimpin biara karena kesalehan hidup dan kepandaiannya.

Pada tanggal 27 Juni 678, ia terpilih menjadi Paus. Ia memimpin Gereja sampai hari kematiannya pada tahun 681 di Roma. Pada masa kepemimpinannya, Agatho memberi perhatian khusus pada kehidupan biara – biara, terutama biara Wearmouth, Northumbria, Inggris yang terkenal sebagai pusat ilmu pengetahuan dan kesenian Inggris pada zaman pertengahan. Biara inipun dikenal luas sebagai tempat tinggal Santo Bede (673-675).

Konsili besar Konstantinopel yang diadakan pada tanggal 7 November 680 berlangsung pada masa kePausan Agatho. Konsisili ini diadakan untuk mengutuk ajaran Monothelisme yang mengajarkan bahwa Kristus hanya mempunyai satu kodrat Ilahi, meskipun Ia memiliki dua kodrat: Ilahi sekaligus duniawi. Sebelum Konsili ini berakhir, Agatho meninggal karena serangan wabah yang melanda kota Roma. Ia dikuburkan di basilik Santo Petrus pada tanggal 10 Januari 681.